产品描述:
RAF709是有效的B/C RAF抑制剂，对C-RAF和B-RAF的IC50值分别为0.4 nM和1.5 nM。它具有高选择性，在浓度为1 μM时，对BRAF, BRAFV600E 和 CRAF的靶向结合率大于99%，而对DDR1、DDR2、FRK和FDGFRβ的脱靶效应非常少。
体外研究:
应用快速稀释法检测RAF709的解离速率常数，其离解动力学过程缓慢，T1/2 > 6.5 h。在Calu-6细胞中，检测pMEK和MEK对RAF709的剂量反应，其EC50分别为0.02和0.1 μM，RAF709抑制其细胞增殖的EC50为0.95 μM。RAF709可稳定BRAF−CRAF二聚体，EC50为0.8 μM。RAF709具有高选择性，在所检测的456种激酶中，1 μM RAF709的靶向效应大于99%（BRAF, BRAFV600E和CRAF）。RAF709对RAF寡聚物和二聚体具有相等的活性作用。在体外生化检测中，RAF709对BRAF, BRAFV600E和CRAF具有有效的抑制活性，IC50值在0.3-1.5 nM间，在HCT116细胞中，诱导和稳定B/CRAF异源二聚化，但抑制了MEK和ERK磷酸化，抑制RAF二聚体活性。RAF709选择性地抑制了癌基因信号和携有BRAF, NRAS或KRAS突变的肿瘤细胞的增殖。
体内研究:
在携有KRAS突变的移植瘤模型中，RAF709耐受性良好。在不同物种的血浆中37℃孵育3小时，RAF709具有一定的血浆稳定性（在大鼠、小鼠、狗和人类血浆中分别剩余85%、82%、95%和101%）。在各个不同的物种中，血浆蛋白结合率为98%。在药代动力学实验中，RAF709在小鼠和狗中具有中等清除率（分别为35 mL/min/kg和14 mL/min/kg），在大鼠中具有高清除率（50 mL/min/kg）。在小鼠、狗和大鼠中Cmax分别为1 μM、0.5 μM和0.5 μM；在小鼠、大鼠和狗中的口服生物利用度分别为68%、24%和48%。在Calu-6移植瘤小鼠模型中，RAF709的处理将发挥其剂量依赖性的抗肿瘤活性。
物化属性:
密度：1.321±0.06 g/cm3(Predicted)
沸点：622.7±55.0 °C(Predicted)