产品描述:
Turofexorate Isopropyl (XL335)是一种有效的,选择性的FXR激动剂,EC50为4 nM,高选择性作用于其他核受体,如LXR, PPAR, ER等,Phase 1。
体外研究:
WAY-362450与人FXR的配体结合域(LBD)结合。WAY-362450主要存在于疏水袋,只有少数极性分子与WAY-362450接触。在启动子试验中,WAY-362450利用报告基因促进人BSEP,人SHP,和小鼠IBABP基因转录,EC50分别为17,230,和33 nM。WAY-362450在1 μM浓度下显著诱导BSEP,SHP,和IBABP的mRNAs编码,在人细胞培养物中作用分别为13-,2-,和20-倍。[1] WAY-362450在1 μM浓度下抑制人Hep3B肝癌细胞中白细胞介素-6诱导的CRP表达,抑制作用在FXR被短链RNA干扰时减弱。
体内研究:
WAY-362450以3 mg/kg的剂量静脉注射或口服给药,在大鼠体内持久的半衰期为25小时,具有适中的体积分布容积,以及3.3 L/kg的低清除率。WAY-362450以10 mg/kg的剂量,对正常C57bl/6小鼠口服给药7天,显著使甘油三酯降低到62.0 ± 6.4 mg/dL,总胆固醇降低到78.1 ± 5.0 mg/dL。WAY-362450以1和3 mg/kg/day的剂量对LDLR−/−小鼠口服给药6周,甘油三酯分别降低19%和 39%,总胆固醇分别减低23% 和50%,病变分别减少18%和36%。[1] WAY-362450以30 mg/kg每天的剂量对野生型C57BL/6小鼠腹腔内给药4天,减弱肝脏中脂多糖诱导的血清淀粉样蛋白P成分和血清淀粉样蛋白A3 mRNA水平。[3] WAY-362450以30 mg/kg/day的剂量对成年雄性C57BL/6小鼠口服给药减少炎性细胞浸润和肝纤维化,炎性细胞浸润的减少与角化细胞衍生的趋化因子(mKC)和MCP 1的血清水平降低,以及MCP-1和VCAM-1的肝基因表达减少相关,WAY-362450治疗使肝纤维化减少与纤维化指标的肝脏基因表达减少相一致。[3] WAY-362450以30mg/kg的剂量对LDLR−/− 和apoE−/−小鼠口服给药阻断饮食性高甘油三酯血症和非-HDL高密度脂蛋白胆固醇水平,并几乎完全抑制大动脉病变的形成,WAY-362450也会诱导小异二聚体伴侣分子(SHP)表达,并抑制胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)和甾醇12α-羟化酶(CYP8B1)表达。
中文别名:
槲皮黄酮.栎精.橡黄素; 3-(3,4-二氟苯甲酰基)-1,2,3,6-四氢-1,1-二甲基氮杂革[4,5-b]吲哚-5-羧酸 1-甲基乙酯
物化属性:
密度:1.275
沸点:617.283°C at 760 mmHg
折射率:1.6
闪光点:327.121°C
PSA:62.40000
LOGP:5.11010