产品描述:
TAS-102是一种用于口服的、由胸苷核酸类似物trifluridine和胸苷磷酸酶抑制剂tipiracil hydrochloride组合的组合药。
体外研究:
TAS-102是一种口服组合药物,包括三氟尿苷(FTD,胸苷核酸类似物)和盐酸地匹福林(TPI,可抑制FTD被胸苷磷酸化酶分解代谢,从而提高FTD的口服生物活性)。trifluridine的磷酸化性质插入DNA中,造成DNA功能障碍和细胞周期阻滞。胸苷磷酸酶抑制剂(TPI)抑制FTD的降解和血管生成。因此,TAS-102的处理可导致trifluridine大量地并入DNA,激活类似于DNA损伤反应通路,Chk1磷酸化、细胞阻滞在G2/M期。
体内研究:
在人类中,静脉注射TAS-102,其组分FTD的消除半衰期非常短暂(18 min),在体外快速降解,其主要代谢产物为5-trifluoromethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione。在猴子中,单独口服FTD后,血浆FTD水平非常低,说明肝脏和肠道TPse对它进行了广泛的首过代谢。然而,加入TPI(tipiracil hydrochloride)可以稳定FTD,提高其口服活性。TPI通过抑制胸苷磷酸化酶,抑制口服后,FTD在肝脏和肠道的降解。胸苷磷酸化酶(TP)可催化pyrimidine 2′-deoxynucleosides(如FTD)的磷酸分解。在携有人源CRC肿瘤的小鼠模型中的研究表明,当FTD与TPI的混合比例为1:0.5时,该组合可达到最大的抗肿瘤活性;在小鼠和猴子中的研究显示,在该混合比例下,FTD在血浆中的浓度达到最大。此外,该混合比例可使TAS-102在抗肿瘤活性和毒性作用达到最佳平衡。在小鼠中,TPI和FTD组合给药比FTP单独给药具有更低的毒性作用。TAS-102可克服5-FU抗性,因为TAS-102的主要作用机制与5-FU的主要代谢酶(如TS和OPRT)无关。TAS-102在5-FU耐受的癌症中具有有效活性。