产品描述:
RO4929097是一种γ secretase抑制剂，无细胞试验中IC50为4 nM，抑制Aβ40和Notch的细胞加工，EC50分别为14 nM和5 nM。Phase 2。
体外研究:
RO4929097处理HEK293细胞，降低分泌到培养基的Aβ肽数，这种作用存在剂量依赖性，EC50为14 nM。在Notch细胞受体实验中，RO4929097 强抑制Notch程序，这种作用存在剂量依赖性，EC50 为5 nM。低纳摩尔水平RO4929097作用于无细胞和细胞实验时的，选择性比其他75 种不同类型蛋白（包括受体，离子通道，和酶）高100多倍。RO4929097处理人NSCLC A549 细胞 5天后，降低ICN产量，在组织培养中产生更少转化的肿瘤细胞表现型。[1] RO4929097作用于非小细胞肺癌细胞，抑制Notch 程序，且降低Notch转录靶点基因Hes1的表达。使用RO4929097处理SUM149细胞，使直接的 Notch 靶点基因 Hes1, Hey1, 和Heyl的表达降低2-3倍，作用于SUM190细胞，表达降低3.5-8倍。RO4929097稍微抑制 SUM149 细胞生长，这种作用存在剂量依赖性。RO4929097浓度为1 μM时, 分别作用于SUM149 和SUM190细胞，与对照组相比，抑制生长率分别为20 %和10 %。RO4929097降低 T细胞诱导的炎症性细胞因子的产量。而且, 用RO4929097处理, 使TH2和TH1因子之间发生转变。此外, RO4929097可提高 T细胞激活诱导的IL-6 产量。[2] 一旦RO4929097处理选定的黑色素瘤细胞系，则下调NOTCH下游效应器HES1。一旦RO4929097处理原发性黑色素瘤细胞系，就检测到melanospheres量降低。
体内研究:
RO4929097处理A549移植瘤模型，降低与血管新生相关基因的表达。相反,抗RO4929097的 H460a移植瘤在这些基因上的变化几乎没有，强调了RO4929097体外抗血管新生的机制。[2] RO4929097 按3到60 mg/kg剂量口服注射给药携带 A549 NSCLC 移植瘤的裸鼠，每天一次或两次，持续21天，与对照组相比，显著抑制肿瘤生长。肿瘤生长抑制率达 66% 到91%。RO4929097 按60 mg/kg 剂量处理A549肿瘤，按7+/14-日程每天两次，最初引起肿瘤衰退。 在21天处理日程的最后，与对照组相比,肿瘤生长抑制仍达91%。处理34天后，延迟肿瘤生长抑制效果。实验第67天,使用相同剂量RO4929097再处理7天。处理后，仍具有抗癌效果。[1] RO4929097作用于过量表达IL6和IL8的肿瘤，不再影响血管新生，或肿瘤相关成纤维细胞的浸润。