产品描述:
AT7519 HCl是一种多重CDK抑制剂,作用于CDK1,2,4,6 和 9,无细胞试验中IC50为10-210 nM。它对CDK3作用较弱,而对CDK7几乎没有活性。Phase 2。
体外研究:
AT7519是一种ATP竞争性CDK抑制剂,对CDK1的Ki值为38 nM。AT7519对所有非CDK激酶没有活性,除了GSK3β (IC50 = 89 nM)。AT7519在各种人肿瘤细胞系中表现出有效的抗增殖活性,IC50值范围为40 nM(对MCF-7)到940 nM(对SW620),与对CDK1和CDK2的抑制一致。[1] AT7519在多发性骨髓瘤(MM)细胞系中诱导剂量依赖性细胞毒性,在48小时,IC50值范围为0.5到2 μM,最敏感的细胞系为MM.1S (0.5 μM)和U266 (0.5 μM),最耐药的是MM.1R (>2 μM)。它在外周血单核细胞(PBMNC)中不会诱导细胞毒性。AT7519部分抑制IL6和IGF-1诱导的增殖优势,以及骨髓基质细胞(BMSCs)的保护作用。AT7519在丝氨酸2和丝氨酸5位点诱导快速的RNA pol II CTD去磷酸化,并导致转录的抑制,部分有助于AT7519诱导的MM细胞的细胞毒性。AT7519通过下调GSK-3β磷酸化诱导GSK-3β的活化,这也有助于AT7519诱导的独立于转录抑制的细胞凋亡。[2]
体内研究:
在HCT116和HT29结肠癌异种移植物模型中,AT7519 (9.1 mg/kg)每天两次给药引起早期和晚期皮下注射的肿瘤退化。[1]在人MM异种移植小鼠模型中,AT7519治疗(15 mg/kg)抑制肿瘤生长,并延长小鼠平均整体存活期,这与增加的caspase 3活化相关。
中文别名:
N-(4-哌啶基)-4-(2,6-二氯苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐;
N-(4-哌啶基)-4-(2,6-二氯苄氨基)-1H-吡唑-3-羧胺盐酸盐
物化属性:
PSA:98.91000
LOGP:3.70030