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MLN4924 Pevonedistat

MLN4924 Pevonedistat 905579-51-3
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产品信息
产品名称:MLN4924 Pevonedistat 纯度:98% min
CAS NO:905579-51-3 溶解度:DMSO : ≥ 50 mg/mL (112.73 mM)
分子式:C21H25N5O4S 包装:可按客户要求包装
分子量:443.519 贮存:-20℃
质量控制
备注说明

产品描述:

Pevonedistat (MLN4924)是Nedd8激活酶(NAE)的小分子抑制剂,IC50为4 nM。


特性:

MLN4924是NAE抑制剂,并产生一个酶催化的共价的NEDD8-MLN4924加合物。


体外研究:

MLN4924在结构上与59-磷酸腺苷(AMP)相关,是NAE反应的紧密结合产物。MLN4924 (3 μM) 作用于HCT-116细胞裂解液,选择性抑制NAE。MLN4924 (3 μM) 作用于HCT-116细胞,抑制<9%的整体蛋白质周转。MLN4924作用于 HCT-116细胞,降低Ubc12-NEDD8硫酯和NEDD8-Cullin的结合物,这种作用存在剂量依赖性, IC50<0.1 μM,使CRL底物CDT1, p27 和 NRF2, 而不是非-CRL底物大量增加。MLN4924(3 μM)处理HCT-116细胞,在早期8小时,导致细胞在S期累积,在24小时的时候使含4N DNA含量的细胞具有显著比例。[1] MLN4924 (3 μM) 作用于ABC DLBCL细胞,导致pIkappaBalpha的快速累积, 降低核p65含量, 降低核转录因子-kappaB (NF-kappaB) 转录活性, 和G(1) 期停滞, 最终导致诱导细胞凋亡,这些与有效抑制NF-kappaB 通路相一致。[2] MLN4924 (1 μM) 通过稳定DNA复制因子Cdt 1,而触发DNA的复制,且抑制细胞增殖,Cdt 1是cullins 1 和 4的一种底物。MLN4924 (1 μM) 足够提升Cdt1长达4-5小时,足够诱导DNA复制,并激活细胞凋亡和衰老途径。[3]MLN4924处理,诱导衰老表型的特性,如放大和扁平的细胞形态,证明与衰老相关的β-Gal染色阳性。MLN4924诱导的衰老与细胞对DNA损伤的反应相关,DNA损伤由DNA沉默蛋白CDT1和ORC1的积累导致,是CRL/SCF E3s失活的结果。MLN4924诱导的衰老是不可逆的,伴随着p21的持续积累,和持续激活的DNA损伤反应。


体内研究:

MLN4924 (60 mg/kg)处理携带HCT-116肿瘤的小鼠,在早期30分钟,就降低NEDD8-cullin水平,这种作用存在剂量和时间依赖性,且处理1-2小时后维持最大作用效果。MLN4924 (60 mg/kg) 作用于携带HCT-116肿瘤的小鼠,提高NRF2 和 CDT1的 稳态水平,这种作用存在剂量和时间依赖性。MLN4924(60 mg/kg) MLN4924 (60 mg/kg) 作用于携带HCT-116肿瘤的小鼠,导致DNA损伤,提高磷酸化的CHK1水平。MLN4924 按BID schedule at 按30 mg/kg 和 60 mg/kg 剂量处理携带HCT-116肿瘤的小鼠,每天处理2次,抑制肿瘤生长,T/C值分别为0.36 和 0.15。[1]MLN4924 (60 mg/kg)处理携带人类移植瘤ABC-和GCB-DLBCL的小鼠,抑制NAE 通路生物标志物,且完全抑制肿瘤生长。MLN4924 (60 mg/kg)处理携带人类移植瘤ABC-DLBCL的小鼠,抑制NF-kappaB通路,且伴随着肿瘤衰退。


中文名称:

氨基磺酸[(1S,2S,4R)-4-[4-[[(1S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-2-羟基环戊基]甲基酯


物化属性:

密度:1.62

PSA:140.74000

LOGP:3.91690

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